Introduzione: L'incidenza cumulativa di eventi cardiaci nelle pazienti con carcinoma mammario trattate con antracicline e trastuzumab a 1 anno dalla diagnosi di cancro è del 16,4%, a 2 anni del 23,8% e a 3 anni del 28,2%. Gli inibitori del co-trasportatore del glucosio di sodio 2 hanno mostrato benefici misurabili nella riduzione dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e della mortalità cardiovascolare. LCZ696 (inibitore della neprilisina + valsartan) riduce il rischio di eventi cardiovascolari
Scopo: Ipotizziamo che dapagliflozin associato a LCZ696 possa esercitare effetti cardioprotettivi in ??modelli cellulari di cardiotossicità indotta da doxorubicina e trastuzumab
Metodi I cardiomiociti umani (cellule HL-1) sono stati esposti a concentrazione subclinica di doxorubicina e trastuzumab (100 nM) da soli o in combinazione con dapagliflozin (50 nM) o LCZ696 (a 100 mM) o entrambi in combinazione per 48 ore. Sono stati analizzati: vitalità cellulare, apoptosi e necrosi. La quantificazione di MDA-4-HNE e Ca2+ è stata effettuata mediante metodi spettrofotometrici. Sono stati inoltre eseguiti studi antinfiammatori (espressione di NLRP3, vie TLR4/MyD88, espressione nucleare di NF-kB).
Risultati: Dapagliflozin e LCZ696 hanno aumentato sinergicamente la vitalità cellulare durante l'esposizione a doxorubicina e trastuzumab. La combinazione di dapagliflozin e LCZ696 riduce l'intake di Ca2+ (-68,4% rispetto alle cellule trattate solo con farmaci antitumorali; p<0,001) e MDA (riduzione media del 57-63,4% rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0 ,05). L'espressione di MyD88, NLRP3 e NF-kB è stata fortemente ridotta dopo il trattamento con dapagliflozin e LCZ-696 (rispettivamente -52,5, -43,7 e -57,3 % rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0,05 ). In particolare, la combinazione di dapagliflozin e LCZ-696 ha migliorato l'espressione di IL-10. L'espressione di IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL17-α e IL-18 è stata ridotta (p <0,05).
Conclusione: Dapagliflozin associato a LCZ-696 esercita effetti cardioprotettivi e antinfiammatori additivi rispetto a ciascun farmaco da solo. Le loro proprietà sono mediate dalla riduzione del contenuto di iCa2+ che di conseguenza riduce la perossidazione e l'espressione di NLRP3-MyD88. Questi risultati indicano il potenziale utilizzo degli inibitori SGLT-2 associati a LCZ696 in modelli preclinici di cardiotossicità.Introduzione: L'incidenza cumulativa di eventi cardiaci nelle pazienti con carcinoma mammario trattate con antracicline e trastuzumab a 1 anno dalla diagnosi di cancro è del 16,4%, a 2 anni del 23,8% e a 3 anni del 28,2%. Gli inibitori del co-trasportatore del glucosio di sodio 2 hanno mostrato benefici misurabili nella riduzione dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e della mortalità cardiovascolare. LCZ696 (inibitore della neprilisina + valsartan) riduce il rischio di eventi cardiovascolari
Scopo: Ipotizziamo che dapagliflozin associato a LCZ696 possa esercitare effetti cardioprotettivi in ??modelli cellulari di cardiotossicità indotta da doxorubicina e trastuzumab
Metodi I cardiomiociti umani (cellule HL-1) sono stati esposti a concentrazione subclinica di doxorubicina e trastuzumab (100 nM) da soli o in combinazione con dapagliflozin (50 nM) o LCZ696 (a 100 mM) o entrambi in combinazione per 48 ore. Sono stati analizzati: vitalità cellulare, apoptosi e necrosi. La quantificazione di MDA-4-HNE e Ca2+ è stata effettuata mediante metodi spettrofotometrici. Sono stati inoltre eseguiti studi antinfiammatori (espressione di NLRP3, vie TLR4/MyD88, espressione nucleare di NF-kB).
Risultati: Dapagliflozin e LCZ696 hanno aumentato sinergicamente la vitalità cellulare durante l'esposizione a doxorubicina e trastuzumab. La combinazione di dapagliflozin e LCZ696 riduce l'intake di Ca2+ (-68,4% rispetto alle cellule trattate solo con farmaci antitumorali; p<0,001) e MDA (riduzione media del 57-63,4% rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0 ,05). L'espressione di MyD88, NLRP3 e NF-kB è stata fortemente ridotta dopo il trattamento con dapagliflozin e LCZ-696 (rispettivamente -52,5, -43,7 e -57,3 % rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0,05 ). In particolare, la combinazione di dapagliflozin e LCZ-696 ha migliorato l'espressione di IL-10. L'espressione di IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL17-α e IL-18 è stata ridotta (p <0,05).
Conclusione: Dapagliflozin associato a LCZ-696 esercita effetti cardioprotettivi e antinfiammatori additivi rispetto a ciascun farmaco da solo. Le loro proprietà sono mediate dalla riduzione del contenuto di iCa2+ che di conseguenza riduce la perossidazione e l'espressione di NLRP3-MyD88. Questi risultati indicano il potenziale utilizzo degli inibitori SGLT-2 associati a LCZ696 in modelli preclinici di cardiotossicità.Introduzione: L'incidenza cumulativa di eventi cardiaci nelle pazienti con carcinoma mammario trattate con antracicline e trastuzumab a 1 anno dalla diagnosi di cancro è del 16,4%, a 2 anni del 23,8% e a 3 anni del 28,2%. Gli inibitori del co-trasportatore del glucosio di sodio 2 hanno mostrato benefici misurabili nella riduzione dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e della mortalità cardiovascolare. LCZ696 (inibitore della neprilisina + valsartan) riduce il rischio di eventi cardiovascolari
Scopo: Ipotizziamo che dapagliflozin associato a LCZ696 possa esercitare effetti cardioprotettivi in ??modelli cellulari di cardiotossicità indotta da doxorubicina e trastuzumab
Metodi I cardiomiociti umani (cellule HL-1) sono stati esposti a concentrazione subclinica di doxorubicina e trastuzumab (100 nM) da soli o in combinazione con dapagliflozin (50 nM) o LCZ696 (a 100 mM) o entrambi in combinazione per 48 ore. Sono stati analizzati: vitalità cellulare, apoptosi e necrosi. La quantificazione di MDA-4-HNE e Ca2+ è stata effettuata mediante metodi spettrofotometrici. Sono stati inoltre eseguiti studi antinfiammatori (espressione di NLRP3, vie TLR4/MyD88, espressione nucleare di NF-kB).
Risultati: Dapagliflozin e LCZ696 hanno aumentato sinergicamente la vitalità cellulare durante l'esposizione a doxorubicina e trastuzumab. La combinazione di dapagliflozin e LCZ696 riduce l'intake di Ca2+ (-68,4% rispetto alle cellule trattate solo con farmaci antitumorali; p<0,001) e MDA (riduzione media del 57-63,4% rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0 ,05). L'espressione di MyD88, NLRP3 e NF-kB è stata fortemente ridotta dopo il trattamento con dapagliflozin e LCZ-696 (rispettivamente -52,5, -43,7 e -57,3 % rispetto alle cellule esposte solo a farmaci antitumorali; p<0,05 ). In particolare, la combinazione di dapagliflozin e LCZ-696 ha migliorato l'espressione di IL-10. L'espressione di IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL17-α e IL-18 è stata ridotta (p <0,05).
Conclusione: Dapagliflozin associato a LCZ-696 esercita effetti cardioprotettivi e antinfiammatori additivi rispetto a ciascun farmaco da solo. Le loro proprietà sono mediate dalla riduzione del contenuto di iCa2+ che di conseguenza riduce la perossidazione e l'espressione di NLRP3-MyD88. Questi risultati indicano il potenziale utilizzo degli inibitori SGLT-2 associati a LCZ696 in modelli preclinici di cardiotossicità.