Introduzione: Palmitoiletanolamide (PEA) è un mediatore endogeno degli acidi grassi sintetizzato dai fosfolipidi di membrana dalla N-acil fosfatidiletanolammina fosfolipasi D. È un nuovo farmaco analgesico con effetti antinfiammatori attraverso l'induzione di vie correlate ai PPAR.
Scopo: Abbiamo mirato a valutare se la palmitoiletanolamide co-incubata durante la doxorubicina e il trastuzumab, riduce la cardiotossicità correlata ai farmaci antitumorali in modelli cellulari.
Metodi Le cellule endoteliali vascolari umane e i cardiomiociti sono stati esposti a concentrazione subclinica di doxorubicina (a 100 e 200 nM) in combinazione con trastuzumab (a 100 e 200 nM) da solo o in combinazione con una formulazione composta da palmitoiletanolamide 500 nM per 48 ore. Dopo il periodo di incubazione, sono stati eseguiti i seguenti test: determinazione della vitalità cellulare, mediante analisi dell'attività delle deidrogenasi mitocondriali, studio della perossidazione lipidica (quantificando Malondialdeide cellulare e 4-idrossinonenale), omeostasi intracellulare del Ca2+. Inoltre, sono stati effettuati studi pro-infiammatori (attivazione dell'inflammasoma NLRP3; espressione del recettore-α attivato dal proliferatore del perossisoma; mTORC1 Fox01/3a; attivazione trascrizionale di p65/NF-κB e secrezione di citochine coinvolte nella cardiotossicità (Interleukins 1β, 8 , 6).
Risultati: la palmitoiletanolamide co-incubata con doxorubicina esercita effetti vasculoprotettivi e cardioprotettivi, migliorando la vitalità cellulare del 56,3-78,7% rispetto alle cellule non trattate (p<0,001 per tutte). In particolare, la PEA ha ridotto significativamente la cardiotossicità attraverso le vie correlate al recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma e l'inflammasoma NLRP3 ma senza il coinvolgimento dell'omeostasi del calcio. Anche diverse citochine e chemochine sono state ridotte confermando il suo effetto antinfiammatorio.
Conclusione: il presente studio dimostra che la palmitoiletanolamide protegge dalla vasculotossicità e dalla cardiotossicità della doxorubicina e del trastuzumab promuovendo un fenotipo antinfiammatorio, rappresentando un nuovo approccio terapeutico per risolvere la vasculotossicità e l'infiammazione indotte dalla doxorubicinaIntroduzione: Palmitoiletanolamide (PEA) è un mediatore endogeno degli acidi grassi sintetizzato dai fosfolipidi di membrana dalla N-acil fosfatidiletanolammina fosfolipasi D. È un nuovo farmaco analgesico con effetti antinfiammatori attraverso l'induzione di vie correlate ai PPAR.
Scopo: Abbiamo mirato a valutare se la palmitoiletanolamide co-incubata durante la doxorubicina e il trastuzumab, riduce la cardiotossicità correlata ai farmaci antitumorali in modelli cellulari.
Metodi Le cellule endoteliali vascolari umane e i cardiomiociti sono stati esposti a concentrazione subclinica di doxorubicina (a 100 e 200 nM) in combinazione con trastuzumab (a 100 e 200 nM) da solo o in combinazione con una formulazione composta da palmitoiletanolamide 500 nM per 48 ore. Dopo il periodo di incubazione, sono stati eseguiti i seguenti test: determinazione della vitalità cellulare, mediante analisi dell'attività delle deidrogenasi mitocondriali, studio della perossidazione lipidica (quantificando Malondialdeide cellulare e 4-idrossinonenale), omeostasi intracellulare del Ca2+. Inoltre, sono stati effettuati studi pro-infiammatori (attivazione dell'inflammasoma NLRP3; espressione del recettore-α attivato dal proliferatore del perossisoma; mTORC1 Fox01/3a; attivazione trascrizionale di p65/NF-κB e secrezione di citochine coinvolte nella cardiotossicità (Interleukins 1β, 8 , 6).
Risultati: la palmitoiletanolamide co-incubata con doxorubicina esercita effetti vasculoprotettivi e cardioprotettivi, migliorando la vitalità cellulare del 56,3-78,7% rispetto alle cellule non trattate (p<0,001 per tutte). In particolare, la PEA ha ridotto significativamente la cardiotossicità attraverso le vie correlate al recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma e l'inflammasoma NLRP3 ma senza il coinvolgimento dell'omeostasi del calcio. Anche diverse citochine e chemochine sono state ridotte confermando il suo effetto antinfiammatorio.
Conclusione: il presente studio dimostra che la palmitoiletanolamide protegge dalla vasculotossicità e dalla cardiotossicità della doxorubicina e del trastuzumab promuovendo un fenotipo antinfiammatorio, rappresentando un nuovo approccio terapeutico per risolvere la vasculotossicità e l'infiammazione indotte dalla doxorubicina