Introduzione: Gli eventi avversi cardiovascolari mediati dalla doxorubicina sono tra le principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con carcinoma mammario. Sacubitril-valsartan (LCZ 696) è un farmaco combinato, costituito dal sacubitril, inibitore della neprilisina ed il valsartan, bloccante del recettore dell'angiotensina II, utilizzato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con frazione di eiezione ridotta.
Scopo: Abbiamo ipotizzato che LCZ 696, somministrato durante la doxorubicina, potrebbe migliorare la funzione cardiaca e l'infiammazione cardiaca
Metodi: I cardiomiociti fetali umani (linea cellulare HFC) sono stati esposti a una concentrazione subclinica di doxorubicina (200 nM) da sola o in combinazione con LCZ-696 (100 mM) per 72 ore. Dopo il periodo di incubazione, abbiamo effettuato i seguenti test: vitalità cellulare, apoptosi e necrosi; espressione di malondialdeide e 4-idrossinonenale e concentrazione di Ca2+ intracellulare. Inoltre, sono stati eseguiti anche studi pro-infiammatori (attivazione di NLRP3; TLR4/MyD88; mTORC1 Fox01/3a; NF-κB). I topi C57Bl/6 sono stati non trattati (Sham, n=6) o trattati per 10 giorni con doxorubicina ip a 2,17 mg/kg (DOXO, n=6), LCZ-696 a 60 mg/kg (LCZ, n=6) o doxorubicina combinata con LCZ-696 (DOXO-LCZ, n=6). La frazione di eiezione, lo strain radiale e longitudinale sono stati analizzati mediante ecocardiografia transtoracica (Vevo 2100). Espressione del tessuto cardiaco di NLRP3, Myd88, NF-kB e 13 chemochine (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL17-α, IL- 18, IFN-γ, TNF-α, G-CSF e GM-CSF) sono stati quantificati.
Risultati: LCZ-696 esercita effetti cardioprotettivi, migliorando la vitalità cellulare del 48-54,6% rispetto alle sole cellule trattate con doxorubicina (p<0,001 per tutte); LCZ 696 ha ridotto l'espressione di NLRP3, MyD88 e NF-kB nelle cellule cardiache. Nello studio preclinico, LCZ 696 ha migliorato significativamente l'EF e ha impedito la riduzione dello strain radiale e longitudinale. Un'espressione ridotta di NLRP3, MyD88 e NF-kB nei tessuti cardiaci è stata osservata nel gruppo DOXO-LCZ rispetto ai topi DOXO (p <0,001). L'espressione cardiaca di IL-1β, IL-6, TNF-α, G-CSF e GM-CSF è stata significativamente ridotta dopo il trattamento con LCZ-696
Conclusione: In modelli preclinici, LCZ-696 ha ridotto l'infiammazione e l'espressione di citochine coinvolte nella cardiotossicità mediata dalla doxorubicina.